La malattia
di Charcot-Marie-Tooth
migliora riducendo BIN1
DIANE RICHMOND
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 08 marzo 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La malattia di
Charcot-Marie-Tooth, considerata in passato una malattia rara, è in realtà la
più comune patologia neuromuscolare ereditaria, che si manifesta con debolezza
muscolare ingravescente e deficit dei nervi periferici. Mutazioni
eterozigotiche nel gene DNM2 sono responsabili della neuropatia.
Studi recenti
hanno dimostrato che accrescendo l’anfifisina 2 o
BIN1 si può ottenere un effetto terapeutico delle manifestazioni cliniche di
un’altra malattia neurologica causata da mutazioni
eterozigotiche nel gene DNM2, ossia la miopatia centronucleare.
Indagando su questa base, Marie Goret e colleghi
coordinati da Jocelyn Laporte hanno condotto uno studio che ha accertato che
l’incremento di BIN1 si rivela dannoso nei modelli sperimentali murini di malattia di Charcot-Marie-Tooth; al contrario, la riduzione di BIN1 ha
determinato il miglioramento di molti indici e segni della malattia. Su questa
base si possono concepire due opposte strategie terapeutiche per due malattie
causate da mutazioni nello stesso gene.
(Goret M. et al., BIN1 reduction ameliorates DNM2-related
Charcot-Marie-Tooth neuropathy. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub
ahead of print doi: 10.1073/pnas.2419244122, March 5, 2025).
La
provenienza degli autori è
la seguente: Institute of Genetics, Molecular and
Cellular Biology, Department of Translational Medicine and Neurogenetics, INSERM
U1258, CNRS UMR7104, University of Strasbourg, Illkirch
(Francia).
Mutazioni dominanti in DNM2, codificanti la grande GPTasi dinamina 2, causano la malattia
di Charcot-Marie-Tooth, per la quale non si dispone ancora di strategie
terapeutiche efficaci. Come si è già accennato, mutazioni dominanti differenti
nello stesso gene DNM2 sono responsabili della miopatia centronucleare; un modulatore endogeno del gene, l’anfifisina 2 o BIN1, se accresciuto in modelli sperimentali
della miopatia centronucleare otteneva un
recupero dei deficit sintomatici della malattia.
Marie Goret e colleghi coordinati da Jocelyn Laporte hanno
sperimentato nel modello murino Dnm2K562E/+, un topo veicolante
la più comune mutazione DNM2-Charcot-Marie-Tooth, l’innalzamento del
livello di BIN1: ne è risultata un’esasperazione del fenotipo patologico. Per
converso, la riduzione dei livelli di espressione genica di Bin1 in
tutto l’organismo, mediante la generazione di un topo Dnm2K562E/+
con la perdita eterozigotica di BIN1, ristabiliva la prestazione motoria e
migliorava l’organizzazione muscolare e i difetti strutturali dei nervi
periferici.
Il recupero
dei deficit motori era mantenuto almeno fino all’età di un anno. BIN1 inibiva
l’attività GTPasica di DMN2, e il recupero era determinato
da una accresciuta attività del mutante K562E DNM2-Charcot-Marie-Tooth,
e da una normalizzazione della localizzazione di integrine nel muscolo.
Soprattutto,
questo studio evidenzia BIN1 come un modificatore di DNM2-Charcot-Marie-Tooth,
e indica la sua riduzione come strategia terapeutica potenziale. La
sperimentazione ha anche rivelato un meccanismo patologico opposto e concetti
terapeutici inversi per la neuropatia periferica di DNM2-Charcot-Marie-Tooth,
contro
L’autrice della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane Richmond
BM&L-08 marzo 2025
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